【摘要】 目的：研究50g/L的氨来呫诺糊剂治疗复发性阿弗他溃疡的有效性和安全性。方法：应用随机、双盲、平行对照的临床试验方法，试验组和对照组各纳入120例轻型复发性阿弗他受试者，分别应用50g/L氨来呫诺糊剂和空白基质糊剂，4次/d；应用5d。于初诊后第4天和第6天进行随访，采用视觉类比量表获取的疼痛指数评估其镇痛效果，并比较2组受试者的溃疡愈合时间，用药前、后进行血常规、血生化和心电图检查。结果：试验组和对照组完成病例分别为I15例和I13例(P>0.05)。初诊时2组的总体疼痛指数分别为l8.12±7.18和l8.09±7.15(P>0.05)；第4天分别为7.56±6.87和l0.00±7007(P<0.01)；第6天分别为2.14±4.70和3.84±5.75(P<0.01)。50％受试者溃疡愈合在试验组为5 d，空白基质组为6 d。与研究药物有关的不良事件在氨来呫诺组有l0例(8.40％)，在空白基质组中有9例(7.5％)(P>0.05)。全部不良事件均为轻度，未经处理即好转。2组受试者在治疗结束时血常规、血生化和心电图检查结果均为正常或异常但无临床意义。结论：50g/L氨来呫诺糊剂治疗复发性阿弗他溃疡是安全有效的。

【关键词】 复发性阿弗他溃疡；氨来呫诺；双盲试验

Treatment of recurrent aphthous ulcer with amlexanox paste

Wu Junzheng，Zhou Wei，Wang Qintao，et a1．College of  Stomatology，The Fourth Military Medical University，Xian 710032．China

【Abstract】Objective：To study the effects of 50 g／L amlexanox paste in the treatment of recurrent aphthous ulcer(RAU)．Methods：A randomized，double—blind trial method was applied in the treatment of RAU．120 cases in the experimental group and another 120 cases in the control group were administered with 50 g／L amlexanox paste and placebo respectively on the ulcer 4 times a day for 5 days．Follow—up was conducted on day 4 and day 6 after the first visit of the patients．Pain control effect was evaluated with pain index(PI)expressed by visual analog scale．Healing time was used to compare the duration of RAU(DR)in the two groups．Results：Treatment was completed in 115 and 113 cases in the experimental and control groups respectively(P>0.05)．On the day of the first visit total PI in experimental and control groups was 18.12±7.18 and 18.09±7.15(P>0.05)，on the 4th day 7.56±6.87 and 10.00±7.07(P<0.01)，on 6th day 2.14±4.70 and 3.84±5.75(P<0.01)，respectively．DR(days)of 50％ cases in the in experimental and control groups was 5 and 6 respectively．Mild adverse drug reaction was observed in 10 cases(8．40％)in the experimental group and 9(7.5％)in the control(P>0.05)．After therapy all the data of electrocardiogram，blood routine examination and blood biochemical test of the cases were without clinical significance．Conclusion：50 L amlexanox is effective and safe in the treatment of RAU．

【Key words】 Recurrent aphthous ulcer；Amlexanox；Randomized double．blind trial

中图分类号：R781.5 文献标识码：A 文章编号：l001．3733(2005)-04-0487-05

复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer，RAU)，亦称为复发性口腔黏膜溃疡，是最常见的口腔黏膜疾病，在人群中的发病率约20％。该病的发病机制尚未阐明，现有的治疗药物包括维生素、激素、局部止痛药等，剂型有口服剂、药膜、贴片、含片、漱口剂等^[1]。

氨来呫诺(Amlexanox)是日本武田公司开发的抗组胺药，1996年被美国FDA批准上市用于治疗口腔黏膜溃疡。氨来呫诺能抑制肥大细胞、嗜中性白细胞及单核细胞炎性介质组织胺、白三烯的形成和释放，有抗变态反应和抗炎活性，可以抑制速发型和迟发型超敏反应。国外临床研究显示50g/L氨来呫诺糊剂可加速溃疡愈合^[2-4]，国内尚无同类报道。

1 实验设计

1.1 供试药品

试验药：5 g／L的氨来呫诺糊剂，5 g／支，批号：030716。对照药：空白基质糊剂，5 g／支，批号：030715。试验药与对照药均按双盲临床研究要求包装，室温下密封保存。

1.2 目标病例数及其分配

临床试验拟纳入240例，其中试验组120例，对照组120例。第四军医大学口腔医院60对(120例)、南京大学医学院附属口腔医院30对(60例)、西安交通大学口腔医院30对(60例)。

1.3 病例选择

1.3.1 入选标准 ①年龄18～65岁，男女不限；②轻型复发性阿弗他溃疡^[1]；③溃疡发生时间48 h之内，尚未进行治疗；④全身健康状况良好；⑤3个月内未参加任何药物试验；⑥签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①伴有严重全身疾病者，①24 h内使用抗生素、消炎止痛药者；③治疗开始前3个月内使用过影响免疫功能的药物者；④有智力障碍；⑤哺乳期妇女及孕妇；⑥有药物过敏史或过敏体质者；⑦3个月内参加其他药物临床试验者。

1.3.3剔除标准 ①受试者合并使用了其它镇痛药、皮质类固醇药、长效非甾体抗炎药、阿司匹林等；② 在临床研究期间，合并其他疾病影响本临床研究疗效观察；② 出现不良事件不宜继续进行本临床研究；③依从性小于80％者；④受试者自行退出。在剔除和脱落的病例中不做疗效统计，只做不良事件统计。

1.4 用药及随访方法

1.4.1 药物分配 符合人选条件的患者按入组顺序得到相应随机编号的药物，每位受试者只能参加1次该项目的研究。

1.4.2 用药方法 将糊剂均匀涂布于溃疡表面，4次／d(三餐后、睡前)，疗程5 d，受试期间避免吃辛辣食物。

1.4.3 伴随治疗 因治疗其他疾病而使用的药物必须相应记录。

1.4.4 随访步骤 用药前对受试者询问病史、体格检查、进行基线检查、实验室检查。当日给予受试者试验用药1支，指导受试者正确用药。填写患者日记，记录用药后1～5 d的自我感觉情况(睡前填写)。第4天和第6天随访时，对受试者进行随访观察和安全性评价。第6天随访时进行相关的临床和实验室检查，回收剩余的药物和患者日记。

1.5 疗效观察及评价

1.5.1 评价指标

平均溃疡期(duration，D)：评价时段各溃疡持续时间总和除以溃疡总数，溃疡持续时间从发病之日算起至溃疡愈合之日止。

疼痛指数(pain index，P)：采用视觉类比量表(visual analog scale，VAS)记录溃疡期每天的疼痛分值，每天睡前1次。

1.5.2 疗效评价标准

个体疗效评价 显效：① 用药后3 d内溃疡愈合，疼痛消失；②有效：用药后4～5 d内溃疡愈合，疼痛消失；③无效：用药后5 d以上溃疡未愈合。

总体疗效评价 评价指标：① D₁平均溃疡期缩短(P<0.05)；②D₀平均溃疡期无改变(P>0．05)；③P₁疼痛指数减小(P<0．05)；④P₀疼痛指数无改变(P>0.05)。评价标准：① 显效：D₁P₁；② 有效：D₁P₀或D₀P₁；③无效：D₀P₀。

1.6 评价安全性的观察指标

1.6.1 实验室指标 血常规、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、尿常规、肝功能、肾功能、血压、心电图，用药前及用药结束后各检查1次。

1.6.2 不良事件(AE)观察及处理 及时处理、记录、报告。与药物的关系按肯定有关、可能有关、可能无关、无关及无法评定5级进行评定，以有关、可能有关和无法评价计算AE发生率。

               至少发生1次不良事件的病例数

AE发生率= ——————————————×100％

                 用于评价安全性的总病例数

1.7 统计分析

1.7.1统计分析方法 统计处理采用意向性分析(intention—to—treat，ITT)及符合方案数据分析(per-protocol population，PP)法。

1.7.2 统计描述和2组比较 对于基础数据进行统计描述和2组比较，采用χ² 检验，t检验或非参数检验。

1.7.3 主要疗效指标的统计方法 对于平均溃疡期与疼痛指数采用协方差分析，以基线值作为协变量，考虑中心效应，2组疗效的比较用考虑中心效应的CMH Wilcoxon秩和检验。

1.7.4 安全性评价的统计方法 用于评价安全性的人群指至少用过一次药物，且至少有一次安全性评价受试者。安全性指标为实验室检查和所记录的与药物有关的不良事件。比较2组总的与药物有关的不良事件发生率和各种不良事件发生率。所用统计方法为χ²检验或确切概率法计算。

1.7.5 伦理知情 本研究遵循我国《药品管理法》和《药物临床试验管理规范(GCP)》，方案得到第四军医大学医学伦理委员会批准，受试者签署了知情同意书后才能纳入。

2 结果

2.1 研究执行情况

本研究共纳入受试者240例，完成试验228例，为纳入例数的95％ ，受试者依从性95％ ，氨来呫诺组、空白基质组脱落例数分别为5和7。受试者在受试期间无使用其他镇痛药、皮质类固醇药、长效非甾体抗炎药、阿司匹林等药物的情况。研究过程中未发生需要紧急揭盲的情况。进入ITT分析的受试者在氨来呫诺组和空白基质组分别为119和120例，进入PP分析的分别为115和113例。

2.2 基线时患病情况组间比较

2组受试者入组(基线)时溃疡个数及发病时间、疼痛强度评分无显著差异(P>0.05)，2组病情分布均衡(表1、2)。

2.3 个体疗效有效性评价

2.3.1 有效率组间比较 将显效和有效合并为有效进行有效率计算，PP分析中氨来呫诺组有效者78人，有效率67.83％ ，空白基质组有效者53人，有效率为46.90％ ，组间比较P<0.05。

表1 入组时溃疡个数及发病时间

Tab 1 Number and duration of ulcer in the patients at first visit

① 氨来呫诺与空白基质组间比较，P>0.05

②入组时溃疡天数为3 d者违背了纳入标准，因使用了药物，进入ITT分析，但不进入PP分析

2.3.2 各观察时间溃疡愈合率 在各观察时间点氨来呫诺组溃疡愈合率大于空白基质组(P<0.01，表3)。50％受试者溃疡愈合在氨来呫诺组为第5天，在空白基质组为第6天(表4)。

表2 入组时疼痛强度评分 (χ±s_χ)

Tab 2 Pain indexes in the patients at the first visit(χ±s_χ)