一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)在生物体内有3种同工酶，分别为诱导型(iNOS)、内皮型(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)、神经元型(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)，iNOS可由炎症、缺氧等刺激因素作用而诱导产生， 其催化 L-精氨酸生成大量的一氧化氮可参与包括肿瘤在内的病理生理过程[5]。地鼠正常颊囊黏膜iNOS未见阳性表达，DMBA涂擦颊囊黏膜的过程中，化学和机械损害刺激地鼠颊囊黏膜产生充血、糜烂、炎症，从而诱导出iNOS 表达。地鼠颊囊黏膜异常增生期有31例iNOS开始出现阳性表达，在浸润鳞癌阶段的部位, iNOS阳性表达增强达22例,肿瘤阳性细胞主要位于癌巢,围绕癌珠周围。高浓度NO可引起DNA断链，引起基因突变或失控，癌基因激活和抑癌基因失活，从而促进致癌作用[6]。

　　环氧合酶(cyclooxygenase,COX) 是花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandin,PG) 的关键酶[3],至少有两种亚型：结构型COX-1和诱生型COX-2。COX1可见于几乎所有正常组织及炎症组织,主要合成PGs,以维护人体正常生理功能。正常情况下, 诱生型COX(COX-2)静息时表达极少，某些生长因子、细胞因子、促肿瘤剂，一些癌基因(如ras)及其产物等通过信号系统介导促进COX2在肿瘤及癌前病变中普遍高表达。本实验中DMBA诱导颊黏膜癌变的过程中，化学刺激，损伤，炎症诱导COX-2阳性表达增加，并促使合成大量PGs。本研究中正常颊囊黏膜COX-2表达很少，异常增生阶段COX-2表达增多，浸润癌中COX-2表达更加增多(P< 0.05)，提示在COX-2表达地鼠颊囊癌变过程中可能起重要作用。传统非甾体药物(NSAID)通过抑制环氧合酶减少PGs的合成而在结肠癌预防中起重要作用，PGs影响着一系列调控肿瘤细胞的黏附和生长信号传导通路，也参与肿瘤细胞增殖和转移。研究表明，COX-2从多个环节参与肿瘤形成：主要是抑制肿瘤细胞凋亡，促进细胞增殖[4];肿瘤中COX-2高表达还与新生血管形成有关，新生血管又进一步促进肿瘤生长和转移[7];与肿瘤转移关系密切：抑制肿瘤细胞增殖和血管生成等,直接影响癌细胞与细胞外基质,还可直接影响癌细胞与细胞外基质的黏附性并可上调基质金属蛋白酶的表达[8]。大量研究结论为COX-2抑制剂塞来昔布(celecoxib)治疗肠道肿瘤提供了依据[9]。

　　iNOS和COX-2在生理状态下不表达或少表达，但共同参与一些病理过程如感染、梗死、肿瘤等。暴露在LPS和细胞因子如?酌干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等环境中，iNOS和COX被共同诱导，说明iNOS和COX-2在激活途径或机制上有着共同点。本实验中由金黄地鼠天然颊囊为基础，直接致癌剂DMBA涂布颊囊黏膜产生由异常增生到原位癌再到浸润癌的癌变过程，反映了颊鳞癌自然发生过程，动态显示iNOS和COX-2的表达过程更有意义，iNOS和COX-2在浸润癌中的表达明显高于正常黏膜和异常增生的黏膜，并且随癌的生成发展，两者之间呈正相关性(r=0.279，P< 0.05)，提示在颊囊癌变过程中有协同性[10],和Cianchi及Ozel研究结论一致[11,12], Cianchi不仅发现在直结肠癌中iNOS和COX-2表达呈显著正相关性,并发现NO在刺激COX的活性上起重要作用[11]。Gallo[13]研究头颈肿瘤发现,P53的突变对上调iNOS和COX-2活性起主要作用,野生型P53表达的恢复通过抑制iNOS和COX-2的传导通路而抑制肿瘤的生长。这表明在肿瘤的发生发展过程中，iNOS 和COX-2 之间存在“串话”机制,即指在一原发信号转导途径中活化的信号分子能调节另一原发的信号转导途径的信号分子的机制。已有研究使用COX-2 特异性抑制剂可以显著降低小鼠舌鳞癌发生率[14];如果能够明确研究“串话”协同性机理基础上,使用同时抑制iNOS和COX-2活性的药物,或者在传导路径某一环节或靶点上阻断iNOS和COX-2的表达,可能更好抑制肿瘤发生发展。

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